ÖZET
Amaç:
Gerilim tipi baş ağrısı olan çocuklarda vitamin B12 eksikliği sıklığını belirleyerek gerilim tipi baş ağrısı ile vitamin B12 eksikliği arasındaki ilişkiyi incelemeyi amaçladık.
Yöntemler:
Çocuk nörolojisi polikliniğinde 1 Haziran 2018 ile 31 Aralık 2018 tarihleri arasında gerilim tipi baş ağrısı tanısı alan çocuklar çalışmaya dahil edildi. Bilinen kronik hastalığı olan, diyet takviyesi alan veya herhangi bir ilaç kullanan çocuklar çalışmadan çıkarıldı. Hastaların demografik özellikleri, ilk başvurudaki tam kan sayımı, serum vitamin B12, folat, homosistein değerleri ile idrar metilmalonik asit düzeyleri kaydedildi. Kontrol grubu akut veya kronik bir hastalığı olmayan, diyet takviyesi veya herhangi bir ilaç kullanmayan çocuklardan oluşturuldu.
Bulgular:
Gerilim tipi baş ağrısı tanılı 76 hasta (57 kız, 19 erkek) ve kontrol grubunda 79 çocuk (51 kız, 28 erkek) olmak üzere toplam 155 çocuk çalışmaya dahil edildi. Serum vitamin B12 düzeyi ortalaması gerilim tipi baş ağrısı olanlarda 210,6±104 pg/mL (43-534 pg/mL), kontrol grubunda ise 260,6±109 pg/mL (104-712 pg/mL) idi. İki grup arasında vitamin B12 düzeyleri arasında istatiksel olarak anlamlı fark saptandı (p=0,005). Gerilim tipi baş ağrısı olan 46 hastada (%61) vitamin B12 eksikliği mevcuttu. Kontrol grubunda 30 çocukta (%38) vitamin B12 eksikliği saptandı. İki grup arasında vitamin B12 eksikliği açısından istatiksel olarak anlamlı fark saptandı (p=0,032).
Sonuç:
Çalışmamızda, gerilim tipi baş ağrısı olan çocukların yarısından fazlasında vitamin B12 eksikliği mevcuttu. Gerilim tipi baş ağrısı olan çocukların vitamin B12 eksikliği açısından değerlendirilmesinin önemli olacağını düşünmekteyiz.
GİRİŞ
Gerilim tipi baş ağrısı primer baş ağrılarındandır ve baş ağrısının en sık nedenidir (1). Baş ağrısı çoğunlukla hafif-orta şiddette ve bilateral olup baskı yapan/sıkıştıran tarzdadır ve rutin fiziksel aktivite ile artmaz (2). Türkiye’de yapılan epidemiyolojik çalışmalarda çocuk ve ergenlerde gerilim tipi baş ağrısı sıklığı %20-25 olarak saptanmıştır (1,3). Gerilim tipi baş ağrısına neden olan mekanizma tam olarak açıklanamamıştır. Çevresel ve genetik faktörlerin baş ağrısının ortaya çıkmasında sorumlu olduğu düşünülmektedir (4-8).
Çocuklar ve ergenlerde vitamin B12 eksikliğinde sitopeni dışında nörolojik ve psikiyatrik semptomlar da gelişebilmektedir. Parestezi, depresyon, kişilik değişiklikleri, okul performansında azalma vitamin B12 eksikliğinin klinik bulgularındandır (9). Vitamin B12 eksikliğinde gelişebilen nörolojik ve psikiyatrik bozukluklarla ilişkili olarak gerilim tipi baş ağrısı sıklığının artabileceğini düşünmekteyiz.
Çalışmamızda gerilim tipi baş ağrısı olan çocuklarda vitamin B12 eksikliği sıklığını vitamin B12, homosistein ve metilmalonik asit düzeylerine göre belirleyerek gerilim tipi baş ağrısı ile vitamin B12 eksikliği arasındaki ilişkiyi incelemeyi amaçladık.
YÖNTEM
Bu çalışma, Sağlık Bilimleri Ünivrsitesi Bakırköy Dr. Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi’nde yapılan tek merkezli retrospektif bir olgu kontrol çalışmasıdır. Çalışma protokolü bağlı bulunulan etik kurul tarafından onaylandı. Tüm katılımcılar çalışmaya katılmayı kabul etti ve her katılımcının yasal vasisinden yazılı bilgilendirilmiş onam alındı.
Çocuk nörolojisi polikliniği’nde 1 Haziran 2018 ile 31 Aralık 2018 tarihleri arasında Uluslararası Baş Ağrısı Bozukluklarının Sınıflandırılması Kriterleri’ne göre gerilim tipi baş ağrısı tanısı alan 18 yaşından küçük hastalar çalışmaya dahil edildi (2). Bilinen kronik hastalığı olan, diyet takviyesi alan veya herhangi bir ilaç kullanan çocuklar çalışmadan çıkarıldı.
Hastaların demografik özellikleri, ilk başvurudaki tam kan sayımı, serum vitamin B12, folat, homosistein değerleri ile idrar metilmalonik asit düzeyleri kaydedildi. Serum vitamin B12 ve plazma total homosistein immün enzimatik olarak, folat yarışmalı bağlanma prensibine kemilüminesans ile analiz edildi. İdrar metilmalonik asit düzeyi idrar organik asit analiziyle tespit edildi. İdrar organik asit analizi için etilasetat ile ekstrakte edilen organik asitler gaz kromatografi kütle spektrometre cihazında analiz edildi.
Vitamin B12, homosisteinin metiyonine ve L-metilmalonil-CoA’nın süksinilCoA’ya dönüşümünde rol alan bir koenzimdir. Serumda ölçülen vitamin B12 total B12 düzeyi olup hücre içinde aktif olan vitamin B12 eksikliğini değerlendirmek ancak fonksiyon yetersizliğinde gelişebilecek homosistein ve metilmalonik asit artışını saptamakla mümkün olabilmektedir. Serum vitamin B12 seviyesi normal olduğunda bile homosistein ve metilmalonik asit düzeylerindeki artış vitamin B12 eksikliğini gösterir. Homosistein ve metilmalonik asit vitamin B12 eksikliğinin metabolik göstergeleri olarak tanımlanmaktadır (10). Bu nedenle çalışmamızda vitamin B12 eksikliği, serum vitamin B12 seviyesinin <200 pg/mL olması veya vitamin B12 seviyesi 200-350 pg/mL iken idrarda metilmalonik asit seviyesinin ≥3,60 mmol/mol kreatinin olması ve/veya plazma homosistein seviyesinin kızlarda >13 µmol/L, erkeklerde >15 µmol/L olması şeklinde tanımlandı (11,12). Serum folat seviyesinin <3 ng/mL olması folat eksikliği olarak tanımlandı (13). Kontrol grubu akut veya kronik bir hastalığı olmayan, diyet takviyesi veya herhangi bir ilaç kullanmayan çocuklardan oluşturuldu.
İstatistiksel Analiz
İstatistiksel analizlerde sosyal bilimler için istatistik paket programı IBM SPSS (IBM Statistical Program for Social Sciences, Armonk, NY, ABD Windows, 21.0) kullanıldı. Değişkenlerin normal dağılıp dağılmadığı Shapiro-Wilk testiyle belirlendi. Sürekli değişkenler ortalama olarak, kategorik değişkenler sıklık ve yüzde olarak ifade edildi. Kategorik değişkenler arasındaki karşılaştırmalarda ki-kare testi (Fisher’s Exact testi) kullanıldı. Parametrelerin iki grup karşılaştırmalarında ise Mann-Whitney U testi kullanıldı. P<0,05 değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
BULGULAR
Gerilim tipi baş ağrısı tanılı 76 hasta (57 kız, 19 erkek) ve kontrol grubunda 79 çocuk (51 kız, 28 erkek) olmak üzere toplam 155 çocuk çalışmaya dahil edildi. Yaş ortalaması gerilim tipi baş ağrısı olanlarda 12,7±2,6 yıl (7-16 yıl), kontrol grubunda ise 13,1±1,9 yıldı (8-17,9 yıl). Gerilim tipi baş ağrısı olan hastalar ile kontrol grubu arasında yaş ve cinsiyet açısından istatiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (sırasıyla p=0,25, p=0,17). Hastaların ve kontrol grubunun demografik ve laboratuvar verileri Tablo 1’de gösterildi.
Serum vitamin B12 düzeyi ortalaması gerilim tipi baş ağrısı olanlarda 210,6±104 pg/mL (43-534 pg/mL), kontrol grubunda ise 260,6±109 pg/mL (104-712 pg/mL) idi (Şekil 1). İki grup arasında vitamin B12 düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (p=0,005). Gerilim tipi baş ağrısı olan 46 hastada (%61) vitamin B12 eksikliği mevcuttu. Kontrol grubunda 30 çocukta (%38) vitamin B12 eksikliği saptandı. İki grup arasında vitamin B12 eksikliği açısından istatiksel olarak anlamlı fark saptandı (p=0,032).
Tam kan sayımındaki hemoglobin ve ortalama eritrosit hacmi açısından gerilim tipi baş ağrısı olanlar ile kontrol grubu arasında anlamlı fark bulunmadı (sırasıyla p=0,68, p=0,15). Gerilim tipi baş ağrısı olanlarda folat eksikliği saptanmadı. Kontrol grubundaki 2 hastada folat eksiliği saptandı, bu hastalarda vitamin B12 eksikliği de mevcuttu. Serum folat ve homosistein değerleri açısından gerilim tipi baş ağrısı olanlar ile kontrol grubu arasında anlamlı fark saptanmadı (sırasıyla p=0,49, p=0,71). İdrar metilmalonik asit düzeyi ise gerilim tipi baş ağrısı olanlarda kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek saptandı (p=0,038).
TARTIŞMA
Çalışmamızda, çocuklarda gerilim tipi baş ağrısı ile vitamin B12 eksikliğinin ilişkisini inceledik. Vitamin B12 eksikliğini saptamak için serum vitamin B12 düzeylerini ve vitamin B12 yetersizliğinin göstergeleri olan idrar metilmalonik asit ve serum homosistein düzeylerini değerlendirdik. Gerilim tipi baş ağrısı olan çocukların yarısından çoğunda vitamin B12 eksikliği olduğunu saptadık.
Çocukluk çağında gerilim tipi baş ağrısı sıklığının yaşla birlikte arttığı ve ağrı ataklarının sıklıkla 7 yaşından itibaren başladığı bildirilmiştir (7). Çalışmamızda en küçük yaştaki hasta 7 yaşında olup yaş ortalaması 12,7 yıldı. Önceki çalışmalarla uyumlu olarak gerilim tipi baş ağrısı olan çocuklarda kız cinsiyet hakimiyeti mevcuttu (1,14,15).
Gerilim tipi baş ağrısı olan çocuklarda vitamin B12 eksikliğinin sıklığı %61 iken kontrol grubunda %38 olarak saptandı. Türkiye’de 7-17 yaşlarındaki sağlıklı çocuklarda yapılan bir çalışmada ise vitamin B12 eksikliği sıklığı %5,9 olarak belirtilmiştir (16). Gerilim tipi baş ağrısı olan çocuklarda kontrol grubundan ve sağlıklı çocuklardan daha yüksek oranda vitamin B12 eksikliği saptanması gerilim tipi baş ağrısıyla vitamin B12 eksikliğinin ilişkili olduğunu düşündürmektedir.
Gerilim tipi baş ağrısının patofizyolojisi tam olarak açıklanamamıştır. Çevresel faktörlerin daha az olasılıkla da genetik faktörlerin gerilim tipi baş ağrısının ortaya çıkmasında etkili olduğu gösterilmiştir (4-6). Stres ve depresyon gibi psiko-sosyal faktörler baş ağrısının en belirgin tetikleyicileri olarak tanımlanmaktadır (7,8,17,18). Depresyon perikraniyal kas gerginliğine neden olarak gerilim tipi baş ağrısına yatkınlığı arttırır (19). Ayrıca santral sinir sisteminde ağrı algısının bozulması nedeniyle ağrı eşiğinin düştüğü ve hiperaljezinin gerilim tipi baş ağrısına neden olduğu öne sürülmektedir. Bu hipotez, gerilim tipi baş ağrısı olan hastalarda ağrıyı algılayan gri cevher yapılarında hacim kaybının gösterilmesiyle desteklenmiştir (20).
Çocuk ve ergenlerde vitamin B12 eksikliği nörolojik ve psikiyatrik bozukluklara neden olabilir (9). Vitamin B12 eksikliğinin depresyonla ilişkili olduğu ve depresyon gelişen hastalarda vitamin B12 takviyesiyle depresyon tedavisine daha iyi yanıt alındığı randomize kontrollü çalışmalarda gösterilmiştir (21-23). Oksidatif stresin artması ve antioksidan etkinin zayıflaması nedeniyle vitamin B12 eksikliğinde anksiyete ve depresyonun ortaya çıktığı öne sürülmüştür (24). Biz de vitamin B12 eksikliğinde sıklığı artan depresyon ve anksiyete ile ilişkili olarak gerilim tipi baş ağrısına yatkınlığın arttığını düşünmekteyiz. Gerilim tipi baş ağrısının tedavisinde vitamin B12 takviyesiyle yapılacak randomize kontrollü çalışmalar gerilim tipi baş ağrısıyla vitamin B12 arasındaki ilişkiyi belirlemek açısından faydalı olabilir.
Gerilim tipi baş ağrısı tanılı çocuklarda, kontrol grubuyla karşılaştırıldığında vitamin B12 eksikliği ile uyumlu olarak metilmalonik asit düzeyi ile anlamlı ilişki saptanmış ancak homosistein düzeyi ile anlamlı ilişki saptanmamıştır. Bunun sebebi hücre içi aktif vitamin B12 düzeyine metilmalonik asit düzeyinin daha duyarlı olmasıdır. Ciddi vitamin B12 eksikliği olmadığında homosistein düzeyinde belirgin artış beklenmemektedir (11).
Çalışmamızın bazı kısıtlılıkları vardır. Gerilim tipi baş ağrısında ağrının şiddeti hafif ile orta şiddettedir. Ağrının çok şiddetli olmaması nedeniyle gerilim tipi baş ağrısı olan hastaların sadece %16’sının hastaneye başvurduğu, hastaneye başvuranların çoğunda kronik gerilim tipi baş ağrısı olduğu bildirilmiştir (25). Bu nedenle çalışmamızda baş ağrısı sıklığı ve şiddeti fazla olan çocuklar açısından bir seçim yanlılığı bulunabilir. İkinci olarak, vitamin B12 eksikliği saptanan hastaların psikiyatrik açıdan değerlendirmesi depresyon ve anksiyete ile gerilim tipi baş ağrısı ilişkisini aydınlatma açısından anlamlı olabilirdi. Son olarak, vitamin B12’nin aktif kısmı olan holotranskobalamin düzeyini ölçmek vitamin B12 ile gerilim tipi baş ağrısının ilişkisini aydınlatmada yardımcı olabilirdi.
SONUÇ
Çalışmamızda, gerilim tipi baş ağrısı olan çocukların yarısından fazlasında vitamin B12 eksikliği mevcuttu. Gerilim tipi baş ağrısı olan çocukların vitamin B12 eksikliği açısından değerlendirilmesinin önemli olacağını düşünmekteyiz.